新型コロナの論文

R４年９月に厚生労働省は、新型コロナウイルス感染症の患者に対する療養解除基準を見直しました。

R4年８月までは「有症状患者については、発症日から 10 日間経過し、かつ、症状軽快後 72 時間経過した場合には 11 日目から解除を可能」としてました。

９月７日より「有症状患者（入院していない場合）については、発症日から７日間経過し、かつ、症状軽快後 24 時間経過した場合には８日目から解除を可能とする。ただし、10 日間が経過するまでは、感染リスクが残存することから、自主的な感染予防行動の徹底をお願いする。」と変更されました。

つまり、8日目から10日目まではウイルスが残っており、周囲に感染させる可能性があるということです。感染拡大を防ぐことに重きを置くなら10日目まで隔離するべきでしょうが、10日間も仕事を休むと同僚の負担が増えるでしょうし、会社全体として機能が低下するかもしれません。7日間であれば、土日を除くと平日5日間ですので、同時に複数の会社員が発症しない限り会社が機能不全に陥ることは少なそうです。8−10日目までは会社でもできるだけ人と接触せず、マスクはもちろん、手指を頻回に消毒し、社内で感染を広げないようにする必要があります。

では、7日間の療養後にウイルスはどの程度残っているのでしょうか。

今回紹介する論文では、オミクロン株が流行している期間に新型コロナウイルスに感染した大学生アスリートを対象に調査しています。 その結果、264名の大学生（女性53％、平均年齢20.1歳）、268人の感染者（有症状66％、無症状34％）を対象として、7日目の検査を行った248人の感染者のうち、67人（27％）がコロナ抗原検査が陽性でした。

7日後のコロナ抗原陽性という結果が、生きているウイルスを示しているのか、もしくはウイルスは死んで抗原単位にバラバラになっていることを示しているのか、厳密にはわかりません。（厳密にはウイルスを培養しなければなりません。）

しかし、感染者の4人に一人は、感染して7日経ってもコロナ抗原が陽性であり、感染力があるとみなして、対応することが大切です。

 

オミクロン株流行中における、大学生アスリートがSARS-CoV-2に感染し７日間隔離後の迅速抗原検査陽性率

Prevalence of Positive Rapid Antigen Tests After 7-Day Isolation Following SARS-CoV-2 Infection in College Athletes During Omicron Variant Predominance

JAMA Netw Open. 2022;5(10):e2237149.

Published: October 18, 2022. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.37149

 

キーポイント

疑問点：

  米国疾病対策予防センターが推奨するSARS-CoV-2感染後の5日間の隔離期間は、感染者が検査で陰性となるのに十分か？

知見：

 このケースシリーズでは、SARS-CoV-2陽性と判定された268名の大学生アスリートが、最初に陽性判定を受けた7日後から迅速抗原検査を受けた。7日後の検査結果では、27%の人が陽性であり、症状のある人やオミクロンBA.2株に感染している人では陽性率が高かった。

意味：

この研究結果は、感染者が隔離から早期解除されることを防ぐために、隔離解除の決定を支援する迅速な抗原検査の使用が必要である可能性を示唆している。

 

概要

重要性：

米国疾病対策予防センターは、2021年12月にSARS-CoV-2感染の推奨隔離期間を10日間から5日間に短縮した。この短縮された隔離期間が終了しても、感染者が迅速抗原検査で陽性となり、潜在的に感染力を持つ可能性があるかどうかは不明である。

目的：

SARS-CoV-2 感染者のうち、診断後 7 日目以降も迅速抗原検査が陽性である人の割合を推定すること。

デザイン、環境、参加者： 

このケースシリーズは、2022年1月3日から5月6日の間にSARS-CoV-2陽性となった、全米大学体育協会Division Iの大学キャンパスの学生アスリートを分析したものである。参加者はそれぞれ診断後7日目から迅速抗原検査を受け、隔離期間を終了できるかどうかを判断した。

曝露：

SARS-CoV-2陽性と判定された7日後に迅速抗原検査を実施。

主な結果および測定： 

 迅速抗原検査の結果、症状の状況、大学の下水分析によるSARS-CoV-2株の同定。

結果 

 264名の学生アスリート（女性140名［53％］、平均年齢［SD］20.1歳［1.2］、範囲18～25歳）、268人の感染者（有症状177人［66％］、無症状91人［34％］）が本研究に含まれた。7日目の検査を行った248人の感染者のうち、67人（27％；95％CI、21％-33％）が依然として検査陽性であった。有症状感染者は無症状感染者に比べて、 7 日目の検査陽性率が有意に高かった（35%; 95% CI, 28%-43% vs 11%; 95% CI, 5%-18%; P < .001）。BA.2変異株の患者は、BA.1変異株の患者と比較して、7日目に陽性となる可能性も有意に高かった（40％；95％CI、29％-51％ vs 21％；95％CI、15％-27％；P = 0.007）。

結論と関連性：

 このケースシリーズでは、隔離7日後でも27％の人が迅速抗原検査陽性であったことから、米国疾病対策予防センターが推奨する5日間の隔離期間では、進行中の感染拡大を防ぐのに不十分である可能性が示唆された。これらの知見がもと多様な集団や後続する変異株にも当てはまるかどうかを判断するために、さらなる研究が必要である。

：院長　石本　修　（呼吸器専門医）

約半年前に下記にようなブログ記事を掲載しました。

新型コロナワクチン接種と帯状疱疹発症は関連があるかもしれない（JEADV誌の報告）（2022.05.29更新）

その後、コロナワクチンと帯状疱疹発症との関連については、複数の研究が実施され、以下のように相反する結果を示しています。

関連なしと報告した論文３本

１．Risk of herpes zoster reactivation after messenger RNA COVID-19 vaccination: a cohort study.   J Am Acad Dermatol. 2022;87(3):649-651. doi:10.1016/j.jaad.2021.11.025

２．Oropharyngeal shedding of herpesviruses before and after BNT162b2 mRNA vaccination against COVID-19.   Vaccine. 2021;39(40):5729-5731. doi:10.1016/j.vaccine.2021.08.088

３．Real-world safety data for the Pfizer BNT162b2 SARS-CoV-2 vaccine: historical cohort study.   Clin Microbiol Infect. 2022;28(1):130-134. doi:10.1016/j.cmi.2021.09.018

関連ありと報告した論文２本

１．Safety of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine in a nationwide setting.   N Engl J Med. 2021;385(12):1078-1090. doi:10.1056/NEJMoa2110475

２．Real-world evidence from over one million COVID-19 vaccinations is consistent with reactivation of the varicella-zoster virus. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022;36(8):1342-1348.　DOI: 10.1111/jdv.18184

 

今回紹介するコホート研究（レベル４）では、主要研究デザインとして自己対照リスク期間分析自己管理リスク間隔（SCRI）を使用しています。ワクチンを受けた一人一人にリスク期間とコントロール期間をそれぞれ設定し（下図）、各個人においてリスク期間での帯状疱疹リスクとコントロール期間での帯状疱疹リスクが比較されました。

リスク期間：3つのワクチンすべて１回目の接種後30日間、ファイザー/モデルナワクチン２回目の接種後30日間）

コントロール期間：最終リスク期間終了後30～60日間）

このようなデザインを設定した理由として、米国の請求データベースではCOVID-19の接種記録が不完全であるため、ワクチン接種しないと選択した人とワクチン接種した人では行動や健康状態に大きな違いがある可能性があるためと、論文に記載されています。

その結果、OVID-19 ワクチン接種による帯状疱疹の調整後リスクは増加していませんでした（発生率比　0.91）。これで、「リスクは増加しない」とする論文の方が多数派（４対２）となりましたが、真実はどうなのでしょうか？

（ここからは私見です）

医学研究結果を見るときに、その研究のエビデンスレベルを意識して見なければなりません。疫学調査でよく使われるコホート研究のエビデンスレベルは、上から４番目で高くはありません（ちなみに専門家の意見は６番目とさらに低い）。帯状疱疹発症を評価項目として大規模な二重盲検無作為化比較試験（＝エビデンスレベル２）が実施できれば、真実を知ることができるかもしれません。しかし、そのような試験の実施はほぼ不可能であり、有害事象（副作用）に関する研究の難しさがあると思われます。今回の研究では、コロナワクチンを接種した一人一人の経過の中で、帯状疱疹の発症を比較するという、少々無理のある研究デザインを採用しており、個人的には結果解釈に疑問符をつけてしまいます。ただ、補足研究として、インフルエンザワクチン接種者の帯状疱疹発症リスクと比較すると、コロナワクチン接種後の方がリスクが低いという結果を示しており、興味深いところです。

 

 

Assessment of Herpes Zoster Risk Among Recipients of COVID-19 Vaccine

COVID−19ワクチン接種者における帯状疱疹発症リスクの評価

JAMA Netw Open. 2022 Nov 1;5(11):e2242240. 

DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2022.42240

 

キーポイント

質問：

COVID-19ワクチン接種後、帯状疱疹のリスクは増加するのか？

所見：

米国の医療費請求データベースに含まれるCOVID-19ワクチン接種者2,039,854人を対象としたコホート研究において，自己対照リスク期間分析により，COVID-19ワクチン接種後の帯状疱疹の発生率比は0.91であることが明らかになった。また，補足のコホート解析では，パンデミック前およびパンデミック初期におけるインフルエンザワクチン接種と比較して，COVID-19ワクチン接種後の帯状疱疹のリスクは増加しないことが示された．

意味：

これらの知見は、COVID-19ワクチン接種が帯状疱疹のリスク上昇と関連しないことを示唆しており、COVID-19ワクチンの安全性プロファイルに関する懸念の解消に役立つと思われる。

概要

重要性：

COVID-19ワクチン接種後の帯状疱疹感染症が、多数の症例研究で報告されている。これらの症例が報告数の増加であるのか、あるいは真のリスク増加であるのかは不明である。

目的：

COVID-19 ワクチン接種が帯状疱疹リスクの上昇と関連するかどうかを評価すること。

デザイン、設定、参加者：

今回のコホート研究では、自己対照リスク期間（SCRI）デザインを用いて、COVID-19ワクチン接種後30日間または2回目のワクチン接種日までのリスク期間と、COVID-19ワクチン接種から離れたコントロール期間（各個人の最終記録接種日から60～90日目と定義し、コントロール間隔とリスク間隔の間に30日のwash-out期間を確保）の帯状疱疹のリスクを比較した。パンデミック前（2018年1月1日～2019年12月31日）またはパンデミック初期（2020年3月1日～2020年11月30日）にインフルエンザワクチンを接種した過去の２つのコホートにおいて補足的コホート解析を行い、COVID-19接種後の帯状疱疹リスクとインフルエンザ接種後の帯状疱疹リスクとを比較した。データは、米国国内の非識別化された請求データベース（Optum Labs Data Warehouse）から入手した。2020年12月11日から2021年6月30日までに、緊急使用許可されたCOVID-19ワクチン（BNT162b2［ファイザー-ビオンテック］、mRNA-1273［モデルナ］、Ad26.COV2.S［ジョンソン＆ジョンソン］のいずれかを受けた計2,039,854人を対象とした。SCRI解析に含まれた人は、COVID-19ワクチン接種コホートのサブセットであり、リスク期間またはコントロール期間のいずれかに帯状疱疹に罹患した。

曝露：

COVID-19ワクチンのいずれかの投与。

主な結果と測定法 ：

International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems第10版（ICD-10）のコードで定義される帯状疱疹の発症と、診断から5日以内に新規抗ウイルス薬の処方または抗ウイルス薬の増量があったこと。

結果：

研究期間中にいずれかのCOVID-19ワクチン投与を受けた2,039,854人のうち、平均年齢（SD）は43.2歳（16.3）、1,031,149人（50.6%）が女性、1,344,318人（65.9%）が白人であった。これらのうち、帯状疱疹と診断された1,451人（平均年齢［SD］は51.6歳［12.6］、845人［58.2％］は女性）が、SCRIの主要解析に含まれた。SCRI 解析では，COVID-19 ワクチン接種による帯状疱疹の調整後リスクは増加していなかった（発生率比，0.91；95% CI，0.82 ～ 1.01；P = 0.08）。補足コホート解析では、COVID-19 ワクチンは，パンデミック前のインフルエンザワクチン接種と比較して，帯状疱疹のリスクは上昇していなかった（COVID-19 ワクチン初回接種：ハザード比 [HR], 0.78 [95% CI, 0.70-0.86; P < .001]; COVID-19 ワクチン2 回接種：HR, 0.79 [95% CI, 0.71-0.88; P < 0.001]) 。パンデミック初期のインフルエンザワクチン接種との比較でも同様であった（COVID-19ワクチン初回接種：HR, 0.89 [95% CI, 0.80-1.00; P = .05]; 2回接種: HR, 0.91 [95% CI, 0.81-1.02; P = .09])。

結論と関連性：

本研究では、COVID-19ワクチン接種と帯状疱疹発症リスク増加との間に関連は見られず、患者や臨床医のCOVID-19ワクチンの安全性プロファイルに対する懸念に対応することができると考えられる。

：院長　石本　修　（呼吸器専門医）

毎回聴いているニッポン放送の番組“辛坊治郎 ズーム そこまで言うか！”の中で、帯状疱疹患者数が最近増加していると紹介されていました。

昨年（2021年）の６月のある日、私（院長）は右背部から胸部にかけて痛みを急に自覚しました。痛みのある部位を鏡で見てみると、少数ながら点状の水疱様発疹を見つけました。これは帯状疱疹だと自己診断し、すぐに薬を飲み始め、１週間程度で痛みは消失し、大事には至りませんでした。帯状疱疹の原因となるようなストレスや病気もなく、変わったことと言えば、発症４週間前に新型コロナワクチンの２回目を接種したことでした。

新型コロナウイルスと何でも結びつけてしまうのはいかがなものかとも思うのですが、自分が実際に経験したことなので気になって調べてみました。コロナワクチンと帯状疱疹に関連がないか論文検索をしたところ、少数例の症例報告が散見される中で比較的多数のコホート研究を見つけたので紹介します。（コホート研究は、臨床研究としてのエビデンスレベルは低めです。）

コロナワクチン接種をした110万人と、接種をしていない110万人のうち、60日以内に帯状疱疹を発症した人はそれぞれ2,200人と1,200人でした。つまり、コロナワクチン接種により、帯状疱疹になるリスクが1.8倍になったという計算になります。

2022/11/27追記　相反する研究結果も報告されており、こちらの記事も参照してください。

新型コロナワクチンで帯状疱疹発症リスクは上昇しない可能性（JAMA誌の報告）

気になるのは、帯状疱疹の発症リスクが上がる原因です。まず、一つ注意しないといけないのは、新型コロナワクチンに限らず、インフルエンザワクチンやA型肝炎ワクチンの接種後でも帯状疱疹が発症した例が報告されていることです。帯状疱疹ウイルス（VZV）が再活性化するメカニズムはまだよくわかっていません。ストレスや高齢、免疫抑制剤の使用、化学療法、放射線療法などが帯状疱疹を誘発するのではないかといわれており、これらに共通するのは免疫力の低下です。ワクチンを接種されると、ヒトの体内においてVZVに対する自然免疫または細胞免疫が一時的に低下することにより、VZVが再活性化し帯状疱疹が惹き起こされるという仮説が立てられています。

世界中で同じワクチンが同時期に何億人という単位で接種された経験は歴史上初めてです。ワクチン接種人数が多いと、稀な副反応であっても症例数が多くなり、話題になるくらい目立つようになったということでしょうか。新型コロナワクチンが、他のワクチンよりも帯状疱疹を起こしやすいかどうかは今後さらなる研究が必要です。

100万人以上のCOVID-19ワクチン接種から得られた実臨床エビデンスは、水痘・帯状疱疹ウイルスの再活性化と一致している
Real-world evidence from over one million COVID-19 vaccinations is consistent with reactivation of the varicella-zoster virus
J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022 Apr 26;10.1111/jdv.18184.

DOI: 10.1111/jdv.18184

概要
背景
水痘・帯状疱疹ウイルス（VZV）の再活性化は、ヒトの帯状疱疹の原因となり、ワクチンによるまれな副反応となりうる。最近、COVID-19ワクチン接種後の症例が報告されている。

目的
本研究の目的は、リアルワールドデータに基づいて、COVID-19ワクチン接種後に帯状疱疹の発生頻度の増加が認められるかを大規模コホートで評価することであった。仮説として、COVID-19ワクチンを接種した対象者（コホートⅠ）と未接種者（コホートⅡ）で帯状疱疹の発生率が有意に高くなると仮定した。方法TriNetXデータベースからワクチン接種者1,095,086人と非接種者16,966,018人の初期コホートを検索し、交絡因子バイアスを軽減するために年齢と性別をマッチングさせた。

結果
マッチング後において、各コホートには1,095,086人の患者が含まれた。ワクチン接種群（コホートⅠ）ではCOVID-19ワクチン接種後60日以内に2,204人が帯状疱疹を発症したのに対し、コホートⅡではそれ以外の理由（つまりワクチン接種以外）でクリニックを受診後60日以内に1,223人が帯状疱疹と診断された。帯状疱疹の発症リスクはコホートⅠで0.20％、コホートⅡで0.11％と算出された。この差は統計学的に極めて有意であった（P < 0.0001; log-rank検定）。リスク比とオッズ比はそれぞれ、1.802（95％信頼区間［CI］＝1.680；1.932）および1.804（95％CI＝1.682；1.934）であった。

結論
仮説と一致して、COVID-19ワクチン接種後、帯状疱疹の高い発生率が統計的に検出された。したがって、帯状疱疹の発症はCOVID-19ワクチンのまれな副作用である可能性がある。VZV再活性化の分子的根拠はまだ不明であるが、VZV特異的な細胞性免疫の一時的な低下が、ワクチン接種後の帯状疱疹の病理にメカニズム的に関与している可能性がある．なお、VZVの再活性化は、感染症や他のワクチンでも確立された現象である（つまり、この有害事象はCOVID-19に特異的なものではない）。

文責：院長　石本　修　（呼吸器専門医）